乙二醇核酸 (GNA)，有時也稱為甘油核酸，是一種非天然核酸類似物，基于乙二醇單體單元，具有無環(huán)三碳糖磷酸主鏈，每個重復(fù)單元包含一個立體中心。立體異構(gòu)化合物或分子中心由一個中心原子和四個可區(qū)分的配體組成。這些配體中任何兩個的互換都會產(chǎn)生立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體僅在其原子的空間排列上有所不同。

乙二醇核酸 (GNA) 是一種異種核酸 (XNA)，具有 3'-2' 連接的乙二醇磷酸骨架。 GNA 分子包含與核堿基融合的 3 個碳單元。

GNA 的聚合物結(jié)構(gòu)與 DNA 和 RNA 相似，但其糖-磷酸二酯主鏈的組成不同。與DNA和RNA相比，GNA主鏈縮短了一個原子。 GNA 單元是一種簡單的基于磷酸二酯的低聚物構(gòu)建塊。DNA 和 RNA 具有脫氧核糖和核糖主鏈，而 GNA 則包含通過磷酸二酯鍵連接的重復(fù)二醇單元。

乙二醇核酸結(jié)構(gòu)

圖 1：GNA、DNA 和 RNA 的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 GNA 雙鏈體的幾種晶體結(jié)構(gòu)已在 0.97 至 1.83 ? 分辨率之間確定（Schlegel 等人和 Johnson 等人）。

Ueda和Imoto小組于1971年和1972年合成了外消旋GNA核苷。Holy小組于1974年合成了對映體純的化合物，Cook等人于1974年合成了對映體純的化合物。 Wengel 小組于 1995 年和 1999 年合成了第一個 GNA 亞磷酰胺和含有 GNA 的寡核苷酸。幾年后，在 2006 年和 2009 年，Meggers 及其同事發(fā)表了改進(jìn)和簡化的方法。

為了進(jìn)一步減少 GNA 亞磷酰胺的合成步驟總數(shù)并實(shí)現(xiàn)公斤級合成，Alnylam 小組開發(fā)了一種程序，允許使用受保護(hù)的嘌呤核堿基對映體純 DMT-縮水甘油進(jìn)行開環(huán)。

與天然對應(yīng)物不同，GNA 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，且不知道其天然存在。

GNA 可能具有廣泛的應(yīng)用前景，包括：

• 反義療法：GNA 與 RNA 形成穩(wěn)定雙鏈體的能力使其成為設(shè)計(jì)反義寡核苷酸以抑制特定基因表達(dá)的有前途的候選者。

• 適配體的開發(fā)：GNA適配體可以以高親和力和特異性結(jié)合特定靶標(biāo)。可能的應(yīng)用包括分子診斷、治療和生物傳感器。

• 基因治療：GNA 可以將基因傳遞到細(xì)胞中以達(dá)到治療目的。

• 人工分子的設(shè)計(jì)：GNA 可以創(chuàng)建合成 DNA 或 RNA 分子。

• siRNA：施萊格爾等人。 (2020) 觀察到，在引導(dǎo)鏈的第 6 位具有單個 GNA 取代的 siRNA 雙鏈體設(shè)計(jì)，并且在序列或化學(xué)上沒有任何進(jìn)一步的變化，可以最大限度地減少脫靶失調(diào)，而不影響靶點(diǎn)活性。

GNA 非常適合穩(wěn)定性至關(guān)重要的應(yīng)用，例如反義治療和適體開發(fā)。 反義療法



反義療法使用核酸來抑制特定基因的表達(dá)。 GNA 是合成用于反義治療的反義寡核苷酸的有前途的候選者，因?yàn)樗梢耘c RNA 形成穩(wěn)定的雙鏈體，從而防止靶向 RNA 被翻譯成蛋白質(zhì)。 GNA寡核苷酸可以在體外和體內(nèi)抑制多種基因的表達(dá)。

適體

適體以高親和力和特異性識別并結(jié)合特定靶標(biāo)。 GNA 適體特別有吸引力，因?yàn)樗鼈儽忍烊缓怂徇m體更穩(wěn)定。因此，GNA 非常適合開發(fā)診斷、治療和生物傳感器。 GNA 適體可以結(jié)合各種靶標(biāo)，包括蛋白質(zhì)、細(xì)胞和病毒。

基因治療

基因療法使用核酸將基因傳遞到細(xì)胞中以達(dá)到治療目的。 GNA 可以將基因傳遞到細(xì)胞中，因?yàn)樗芊€(wěn)定并且可以進(jìn)行修改以納入靶向序列。

siRNA

siRNA 雙鏈體設(shè)計(jì)在引導(dǎo)鏈的位置 6 處具有單個 GNA 取代，可最大限度地減少脫靶效應(yīng)，而不影響靶點(diǎn)活性。其他應(yīng)用



除了上述應(yīng)用之外，GNA 還可用于各種其他應(yīng)用，包括：

• 納米技術(shù)：使用 GNA 可以創(chuàng)建自組裝納米結(jié)構(gòu)。

• 生物催化：GNA 可以開發(fā)具有改進(jìn)催化活性的新酶。

• 成像：GNA 可用于開發(fā)新的成像探針。

GNA 是具有廣泛潛在應(yīng)用的多功能分子。隨著 GNA 研究的繼續(xù)，科學(xué)家可能會發(fā)現(xiàn)這些分子的更多應(yīng)用。